Views Comments Previous Next Search
Как болезни повлияли на развитие человечества
 — Книги на Look At Me

КнигиКак болезни повлияли на развитие человечества

Гонка вооружений между вирусами и людьми

 Каждую неделю Look At Me публикует отрывок из новой нон-фикшн-книги, изданной на русском языке. В этот раз мы представляем книгу Шона Кэрролла «Приспособиться и выжить! ДНК как летопись эволюции», которую выпускает издательство Corpus. В этом отрывке речь идёт о том, как болезни вроде малярии и брюшного тифа повлияли на эволюцию человека.

 

Бактериологическая война

Как болезни повлияли на развитие человечества
. Изображение № 1.

 

В 1930–1940-х годах Энтони Эллисон работал на ферме в высокогорном районе Кении, возвышающемся над Великим разломом. Ещё в школьные годы Эллисон обратил внимание на большое разнообразие растений и животных, встречающихся только в определённых районах, а также на обилие местных племён и их языков. Поездка к археологу Луису Лики на раскопки в знаменитом ущелье Олдувай зародила в Эллисоне интерес к происхождению и эволюции человеческого рода. Подростком он прочёл книги Дарвина «О происхождении видов» и «Происхождение человека», а позднее в Оксфордском университете познакомился с математическими выкладками Р. А. Фишера, Дж. Б. С. Холдейна и Сьюэла Райта, связавшими законы эволюции и селекции с генетикой. Пока Эллисон учился, ещё не существовало доказательств влияния естественного отбора на человеческие гены. Благодаря новым научным открытиям, а также собственным способностям в самом начале своей научной карьеры Эллисон смог найти такие доказательства.

В 1949 году, оканчивая фундаментальный курс естественных наук и только начиная учиться медицине, Эллисон принял участие в экспедиции на гору Кения, организованной Оксфордским университетом. Однокурсники Эллисона больше интересовались местными растениями и насекомыми, а сам он собирал образцы крови представителей различных племён по всей территории страны для определения группы крови и других исследований.

Одной из важнейших задач было выявление случаев серповидно-клеточной анемии. Эта болезнь, открытая в 1910 году, получила своё название от серповидной формы эритроцитов в крови у больных людей. Было известно, что эта болезнь имеет рецессивный характер наследования; клетки индивидов, имеющих одну копию мутированного гена (таких людей называют носителями), принимали серповидную форму лишь при определённых условиях, тогда как в крови у людей с двумя мутированными версиями гена всегда содержались аномальные эритроциты, и эти люди были больны. 1949 год стал переломным для понимания причин серповидно-клеточной анемии. Известный биохимик Лайнус Полинг и его научная группа обнаружили, что в эритроцитах больных серповидно-клеточной анемией содержится аномальный гемоглобин (белок, переносящий кислород).

Широкое распространение серповидных эритроцитов может быть связано с устойчивостью к малярии

 

В том же году во время экспедиции Эллисон обнаружил, что наличие в крови серповидных эритроцитов было весьма неравномерно распределено у представителей различных племён. Вблизи озера Виктория и на побережье Индийского океана серповидные эритроциты были обнаружены у 20% населения. В высокогорных или засушливых районах серповидные эритроциты встречались не более чем у 1% населения. Эллисон стал размышлять над этими наблюдениями. Почему, если серповидно-клеточная анемия является такой серьёзной болезнью, аномальные эритроциты встречаются так часто? И почему представители одних племён поражены этим недугом сильнее, чем представители других?

Эллисону пришла в голову удивительная и по-настоящему блестящая идея. Он подумал, что широкое распространение серповидных эритроцитов может быть связано с устойчивостью к малярии. Эллисон знал, что малярия и переносящие её комары гораздо чаще встречаются во влажных низинах, чем в высокогорье, где практически нет источников пресной воды.

Свою идею он смог проверить лишь через несколько лет, когда получил медицинское образование. В 1953 году он продемонстрировал, что носители гена серповидно-клеточной анемии имеют определённую устойчивость против малярии, а дети с серповидными эритроцитами имеют в крови меньше возбудителей малярии, чем дети с нормальным гемоглобином. Эллисон обследовал около 5 тысяч жителей Восточной Африки и установил, что там, где распространена малярия, до 40% популяции могут быть носителями серповидных эритроцитов, в то время как в свободных от малярии районах уровень распространения этого признака низок. Эллисон составил карту, которая демонстрировала соответствие между распространением серповидных эритроцитов и малярии на территории Африки. Обнаруженный эффект не зависел от племенных и языковых различий и показывал, что малярия оказала глубокое воздействие на генетику человека. Эволюция гена серповидно-клеточной анемии — классический пример действия естественного отбора в человеческой популяции. Удивительно, однако, что в большинстве учебников ничего не сообщается об Эллисоне и его идее о том, что малярия была движущим фактором естественного отбора.

На примере нашего с вами вида мы снова наблюдаем, как эволюция в точности воспроизводит сама себя

 

За 50 лет, прошедших со времён пионерских исследований Эллисона, появилось много новых доказательств того, что малярия оставила в геноме человека весьма заметный след. Серповидно-клеточная анемия распространена не только в регионах к югу от Сахары, но спорадически возникает также в Греции и Индии. Шестьдесят процентов людей, живущих в районе озера Копаис в центральной части Греции, а также 32% населения полуострова Халкидики на севере страны являются носителями гена серповидно-клеточной анемии. Тридцать процентов коренного населения региона Нилгири на юге Индии также несут в себе этот ген. Что общего между этими районами? До недавнего времени, пока не были приняты меры по борьбе с малярией, эти районы отличались высоким уровнем распространения этой инфекции.

Ещё более очевидное доказательство этой связи состоит в том, что мутация, которая приводит к появлению серповидных эритроцитов и заключается в точечной замене в шестом триплете соответствующего гена (GAG меняется на GTG), возникала в человеческих популяциях не менее пяти раз: у народа банту, в Бенине, Сенегале и Камеруне, а также в Индии. Здесь на примере нашего с вами вида мы снова наблюдаем, как эволюция в точности воспроизводит сама себя.

В условиях жёсткого давления отбора, вызванного малярийным паразитом, мутация, которая опасна для жизни, если присутствует в двух копиях гена, может сохранить жизнь, если присутствует только в одной копии гена. Именно по этой причине «плохие» копии отдельных генов могут сохраняться в популяции.

Аномальный гемоглобин из серповидных эритроцитов — не единственный пример. Фермент, который сокращённо называют G6PD, играет ключевую роль в метаболизме глюкозы и поддержании окислительно-восстановительного баланса внутриклеточной среды. Недостаток этого фермента — наиболее распространённый вариант ферментативной недостаточности, от которой страдают примерно 400 млн человек во всём мире. В разных человеческих популяциях обнаружены 34 различные мутации G6PD, встречающиеся с разной частотой. Хотите знать, где проживают эти популяции?

Мутация гена Даффи поддерживалась естественным отбором в тех регионах, где распространена данная форма паразита

 

Если вы скажете, что в малярийных районах, будете совершенно правы! Невозможно представить, что распространение этих вариантов гена в малярийных районах и их отсутствие в тех районах, где малярии нет, является простым совпадением. Действительно, в организме людей с дефицитом G6PD малярийный паразит размножается слабее, чем у людей с нормальной формой фермента. Широкое эпидемиологическое исследование с участием 2000 африканских детей показало, что недостаточность G6PD снижает вероятность заболевания тяжёлой формой малярии на 46–58%. Кроме того, было показано, что в клетках с низким уровнем G6PD рост паразита заторможен. По-видимому, изменение окислительного состояния внутриклеточной среды эритроцитов с недостатком G6PD нарушает жизненный цикл паразита.

Другие мутации препятствуют развитию малярии, предотвращая проникновение паразита внутрь эритроцитов. Наиболее тяжёлую форму малярии вызывает вид Plasmodium falciparum. Другой вид, P. vivax, получил преимущественное распространение в Западной Африке. Этот паразит попадает в эритроциты, связываясь с так называемым фактором Даффи на поверхности клеток. Мутация, препятствующая экспрессии белка Даффи на поверхности эритроцитов, достигает частоты 100% в некоторых африканских популяциях, тогда как у европейцев и азиатов она встречается крайне редко. В результате этой мутации P. vivax не может проникнуть в эритроциты человека. Очевидно, что мутация гена Даффи поддерживалась естественным отбором в тех регионах, где распространена данная форма паразита.

Жёсткое давление естественного отбора, связанное с распространением малярии, влияло на генетическую эволюцию человечества разными способами. Но как долго шёл этот процесс? Об этом рассказывают удивительные археологические находки. Симптомы малярии описаны в древнекитайском медицинском трактате «Нэй цзин» («Трактат о внутреннем»), относящемся к 2700-м годам до н. э. К IV веку до н. э. малярия широко распространилась в Греции, и именно с ней связывают гибель населения нескольких городов-государств. Название болезни — mala aria («плохой воздух») — придумали римляне, которые считали, что источником болезни является влажный воздух болотистой местности. Некоторые археологи считают, что малярия сыграла немалую роль в падении Древнего Рима: углубление римлян в малярийные районы подорвало ресурсы империи.

Генетический анализ позволяет ориентировочно определить время, когда малярия начала оказывать влияние на эволюцию человека. Изучая генетические маркеры, связанные с мутациями гена G6PD, Сара Тишкофф из Университета Мэриленда и её коллеги определили, что две конкретные мутации возникли в последние тысячелетия. Кроме того, по данным учёных из Гарварда и Оксфорда, работающих над совместным проектом по изучению геномов возбудителей малярии, возбудитель наиболее тяжёлой формы малярии, Plasmodium falciparum, тоже появился сравнительно недавно — от 3200 до 7700 лет назад.

 

Есть ли какая-либо связь между этими датами и что из них следует?

 

Эти события совпадают по времени с началом широкого распространения сельского хозяйства, возникшего приблизительно 10 тысяч лет назад. Они подтверждают, что малярия начала оказывать влияние на эволюцию человека сравнительно недавно. Вырубая леса и освобождая пространство для посева, люди увеличивали площади хорошо освещаемых водоёмов, где размножается малярийный комар Anopheles. Рост популяции комаров, а также увеличение плотности человеческой популяции, в том числе вокруг источников воды, облегчили распространение малярии и положили начало эволюционной гонке вооружений между паразитами, комарами и людьми. В наши дни во всём мире малярией болеет около 300–500 млн человек, и 2 млн ежегодно умирают от этой болезни.

Но малярия — не единственная болезнь, распространение которой повлияло на эволюцию человека и способствовало появлению некоторых наследственных болезней. Возбудитель брюшного тифа, Salmonella typhi, сыграл роль в распространении у белокожих людей мутаций, вызывающих кистозный фиброз (КФ, или муковисцидоз). Наличие двух копий мутантного гена приводит к развитию кистозного фиброза, от которого до недавних пор люди неизбежно умирали, не достигнув 20-летнего возраста. Однако частота таких мутаций в человеческой популяции гораздо выше, чем можно было бы ожидать от мутаций, вызывающих смертельное заболевание. Лабораторные исследования показали, что бактерия S. typhi использует белок КФ для проникновения в клетки кишечника и что в клетки мышей с наиболее распространённой мутацией проникает значительно меньше бактерий S. typhi. Таким образом, эта мутация обеспечивает определённую устойчивость против возбудителя брюшного тифа. Это значит, что частые эпидемии брюшного тифа в истории человечества вполне могли привести к отбору индивидов, несущих ген кистозного фиброза.

Все патогены проникают в клетки через специфические молекулы на поверхности этих клеток, поэтому мутации этих молекул, помогающие защититься от вируса, могут играть ключевую роль в борьбе между патогенами и человеком. Выяснилось, что некоторые люди невосприимчивы к ВИЧ, поскольку имеют мутацию в гене CCR5, который кодирует часть рецептора, используемого вирусом для проникновения в клетку. Вирус ВИЧ появился слишком недавно, чтобы стать причиной частого возникновения этой мутации. Скорее всего, мутация гена CCR5 была отобрана благодаря её способности повышать устойчивость к другому патогену. Один из кандидатов на роль такого патогена — вирус геморрагической лихорадки, весьма распространённой в Европе в Средние века.

В наши дни человек сделал эту гонку вооружений бесконечной, пытаясь уничтожить патогены и их источники

 

Обман патогена путём мутации рецептора — лишь один из способов борьбы с микробами и вирусами. Если инфекция всё же проникла в организм, то главной линией защиты становится наша иммунная система, у которой есть несколько возможностей для сдерживания, захвата или непосредственного уничтожения патогенов. Патогены в свою очередь выработали множество приёмов, позволяющих им избежать столкновения с иммунной системой. Например, они постоянно мутируют и меняют своё обличье, чтобы всегда быть на шаг впереди нас.

В наши дни человек сделал эту гонку вооружений бесконечной, пытаясь уничтожить патогены и их источники. Для борьбы с малярией предпринимались попытки найти способы уничтожения как самого паразита (Plasmodium), так и его переносчика (Anopheles). Глобальное искоренение малярии началось в 1950-х и закончилось победой в 1951 году на юго-востоке США и в 1979 году в Европе. Однако в других местах этот процесс, основанный на использовании ДДТ и лекарств для уничтожения комаров и паразитов соответственно, застопорился и спровоцировал новый виток эволюционной гонки вооружений, который, как это ни печально, мы проигрываем.

Например, одним из самых безопасных, дешёвых, а когда-то и самых эффективных средств для борьбы с малярией был хлорохин. Однако мутация одного гена привела к тому, что плазмодий приобрёл устойчивость к хлорохину. Эта устойчивость распространилась настолько широко, что препарат стал практически бесполезен. Постепенно возникла устойчивость и к таким препаратам, как мефлохин, хинин, сульфадоксин/пириметамин и другим. Точно так же попытки уничтожить комаров с помощью ДДТ привели к появлению устойчивых к этому препарату комаров (и к катастрофическим последствиям для других животных, в частности для хищников, находящихся на вершине пищевой цепи).

Новый подход состоит в использовании комбинации нескольких препаратов

 

Ситуация критическая, но не безнадёжная. На самом деле история эволюции малярии является хорошим примером того, как применение принципов эволюции в медицине (эволюционная медицина) может помочь выйти из замкнутого круга: новое лекарство — новая устойчивость, самое новое лекарство — ещё более высокая устойчивость и т. д. Основная идея состоит в использовании связи между мутациями и отбором. Нам известно, что применение практически любого лекарства, действующего на конкретный белок в организме паразита, рано или поздно вызовет невосприимчивость к этому лекарству. Если лекарство применяют достаточно широко, возникают условия отбора, при которых выживают и распространяются только устойчивые к нему формы. Сначала лекарство некоторое время действует успешно, но затем болезнь возвращается вновь, и существующие средства уже не могут с ней справиться.

Новый подход состоит в использовании комбинации нескольких препаратов. Идея заключается в том, что вероятность приобретения патогенным организмом устойчивости к двум или большему количеству лекарств определяется вероятностью приобретения устойчивости к каждому из них в отдельности. Допустим, один из 100 млн паразитов устойчив к действию лекарства X или лекарства Y, тогда к действию обоих лекарств окажется устойчивым один паразит из 10 тыс. трлн (100 млн х 100 млн). Другими словами, приобретение патогенным организмом устойчивости к комбинированному препарату является гораздо менее вероятным событием. Комбинированная лекарственная терапия помогает справляться с вирусом СПИДа. Новая комбинированная противомалярийная терапия, основу которой составляет активный компонент, впервые описанный в Китае во II в. до нашей эры, в сочетании с несколькими другими препаратами (возникновение устойчивости к которым является маловероятным), кажется, неплохо работает. Однако этот новый способ дороже, чем лечение хлорохином, и именно поэтому эффективные лекарства в странах Африки до сих пор малодоступны.

Современная гонка вооружений — между пестицидами и вредителями, между лекарствами и паразитами — показывает, что стремление разобраться в связи между мутациями и отбором вызвана не пустым любопытством или прихотью учёных. Это очень серьёзный и важный практический вопрос. Надо надеяться, что при помощи нашего головного мозга (ещё одного продукта гонки вооружений), биотехнологии (которая в соответствии с дарвиновской моделью переживает эволюционный взрыв) и знания принципов эволюционного развития мы в конце концов обуздаем, а быть может, и вовсе победим малярию.

Рассказать друзьям
1 комментарийпожаловаться

Комментарии

Подписаться
Комментарии загружаются
чтобы можно было оставлять комментарии.